Требования к фармакопейной воде
Все фармацевтические препараты можно разделить на следующие две группы по способу применения:
1. Пероральные, которые поступают в организм через рот и запиваются водой (таблетки, капсулы).
2. Парентеральные, которые минуя пищеварительный тракт поступают напрямую в кровеносную систему или наносятся на слизистые оболочки и открытые раны (уколы, инфузии, орошение и пр.).
Вода для производства первой группы препаратов регулируется ФС. 2.2.0020.18 «Вода очищенная», а для второй группы — ФС. 2.2.0019.18 «Вода для инъекций».
Фармстатьи содержат требования по различным физико-химическим и биологическим критериям. В качестве основного и наиболее репрезентативного из критериев можно назвать электропроводность, которая свидетельствует об общем солесодержании. Требования удельной электропроводности к воде для инъекций составляют величину 1,1 мкСм/см при температуре 20°C. Кроме этого, необходимо выделить содержание микроорганизмов, а также содержание эндотоксинов (пирогенов) в воде для инъекций.
Пирогены — это продукты жизнедеятельности микроорганизмов, которые при парентеральном введении млекопитающему вызывают повышение температуры тела. Как следствие, отсутствие пирогенов является принципиальным отличием требований к воде для инъекций относительно очищенной воды.
Также вода для инъекции имеет более строгий лимит по общему содержанию микроорганизмов.
Основные стадии водоподготовки на фармацевтических предприятиях
По нормам ВОЗ вода фармакопейных стандартов должна быть питьевого качества и соответствовать нормативам и требованиям той местности, где идёт производство лекарственных средств. В России за основу всегда берётся питьевая вода, соответствующая ГОСТу.
В каждой системе водоочистки ставят предварительные фильтры, свойства которых зависят от качества воды в регионе изготовления препарата. Из-за того, что вода изначально везде разная, количество стадий её очистки для фармацевтики и инъекций варьируется от шести до десяти. Например, если в воде содержится бор, то на предприятиях ставят специальные борселективные мембраны. Как правило, всегда используется умягчение или дозирование антискаланта, как альтернатива при больших производительностях.
Чтобы удалить из воды хлор перед мембранами обратного осмоса, устанавливают угольный фильтр или дозируют бисульфит натрия. Также для очистки ставят картриджные защитные фильтры на 5 мкм, а на начальных стадиях для удаления песка и грубых примесей — фильтры 100 мкм. Помогают в водоподготовке и разные дозирующие станции.
Например, щёлочь удаляет из воды углекислый газ, который может повышать электропроводность воды. Также для удаления CO2 может применяться технология мембранной дегазации, которая основана на использовании селективных мембран и зависимости степени растворения газов от давления и температуры.
Таким образом, к основным стадиям подготовки воды фармакопейного качества приходит вода, безопасная к подаче на мембраны обратного осмоса (не содержащая грубых примесей, хлора, железа, осаждаемых солей жёсткости).
Модуль распределения очищенной воды
Очищенная вода получается с помощью технологии обратного осмоса и электродеионизации, а вода для инъекций — методом дистилляции из очищенной воды. С 2017 года из-за дефицита энергоресурсов Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency, EMA) разрешило использовать холодный метод получения воды для инъекций, включающий в себя мембранные технологии с финальной ультрафильтрацией. Технология холодного метода сложная, при нём на регулярной основе нужно контролировать все параметры, включая общеорганический углерод, а также регулярно проводить тепловую и химическую санацию.
Если сравнить затраты компании на создание и эксплуатацию установок холодного метода с энергозатратами на электроэнергию, которая расходуется при производстве инъекционной воды с помощью дистилляции, то в России, как правило, перевешивает первая составляющая, а в европейских странах — вторая, ввиду дороговизны энергоресурсов. Поэтому в нашей стране практически всегда используется горячий метод производства инъекционной воды, что, кроме всего прочего, надёжней и безопасней.
Требования фармакопейной статьи одинаковы для всех препаратов, где нужна инъекционная вода, будь то глазные капли для животных или детская инъекционная вакцина. При этом предназначение препарата, конечно, участвует в формировании степени риска и, безусловно, оказывает влияние на принимаемые инспекторами решения. Как следствие, то, что инспектор может посчитать некритичным на ветеринарном производстве, при производстве, например, коронавирусных вакцин может стать блокирующим замечанием.
Ротаметры, установленные на подсистеме обратного осмоса
Мы на своём опыте убедились в строгости контроля. Даже необходимость запуска коронавирусной вакцины в кратчайшие сроки не стала основанием для каких-либо послаблений со стороны инспекторов. В силу высокой ответственности таких производств особое внимание уделяется контролю и регистрации всех параметров качества. Вода фармакопейного качества входит в состав вакцин, а также используется для подготовки оборудования: мойки и ополаскивания реакторов, контейнеров, инструментов и пр.
Особенности хранения и распределения воды для инъекций
Подготовка воды фармакопейного качества — не самая сложная технология водоподготовки. Получить воду для производства некоторых полупроводников SIM-карт или биометрических паспортов намного сложнее. Но это не означает, что в фармацевтике всё просто.
Основная проблема в фармацевтике — сохранить полученную воду в неизменном качестве и подать её на точки потребления. У любого препарата есть срок хранения. Например, когда идёт производство в промышленном масштабе, срок годности лекарств может быть один-два года. Поэтому, если какой-либо микроорганизм попал в препарат, он в процессе длительного хранения будет размножаться, и лекарственное средство испортится (инициируется генерация пирогенов).
Если ввести одну некачественную ампулу препарата, содержащего пироген, иммунитет человека справится, а если 500 мл, то нагрузка будет в 500 раз больше, и это приведёт к летальному исходу.
Система получения, хранения и распределения воды для инъекций
Поэтому хранение воды в фармакологии — самый сложный и важный процесс. Чтобы сохранить нужное качество воды, применяют специальные технологии и материалы. Например, ёмкости трубопроводов делают из специальной стали AISI 316L, причём важна их полировка: если присутствует невидимая глазу шероховатость, то микроорганизм может за неё зацепиться, выжить и образовать биоплёнку — состояние микроорганизмов, когда они находятся в условиях благоприятной питательной среды и устойчивы настолько, что могут пережить паровую стерилизацию. Поэтому предпочтительна автоматическая орбитальная сварка с регулярным эндоскопическим контролем, чтобы на сварных швах был полный провар и не было риска образования биоплёнок.
Кроме этого, применяются специальные датчики и элементы арматуры, которые не содержат резьбу, поскольку в ней могут скапливаться микроорганизмы. Специальная арматура — это мембранные клапаны, которые не содержат сальников, и приборы с санитарными три-кламп-соединениями, которые позволяют избежать рисков контаминации.
В системе хранения и распределения вода находится при температуре 85°C, поэтому, чтобы она не вызывала ожогов, предусмотрена сложная система охлаждения, позволяющая не испортить в процессе весь продукт и охладить именно ту часть, которая подлежит использованию.
Только когда система подготовки воды для инъекций содержит все необходимые стадии, система хранения и распределения сделана из правильных материалов, соблюдена температура хранения и организован постоянный тотальный контроль качества, тогда можно быть уверенным, что вода будет подготовлена и сохранится в нужном виде, а также будет подана потребителям при неизменном качестве.
